一、概述

稳固性研究是评价药品质量的主要内容
。日博集团制剂稳固性研究是通过考察日博集团制剂的物理、化学及生物学特征在差别情形条件下（如温度、湿度、光照等）随时间转变的情形，以熟悉和展望日博集团制剂的质量转变趋势，为日博集团制剂生产、包装、贮藏、运输条件简直定和有用期的制订提供科学依据
。

日博集团制剂稳固性研究应贯串于药品的全生命周期，不应当止于其研究与开发历程，上市后还应当一连关注可能影响其质量的因素
。药品上市允许持有人和研究者是日博集团制剂稳固性研究的责任主体，应当基于品种特点，有针对性地设计稳固性的试验计划，综合评估试验效果
。

本手艺指导原则为日博集团制剂稳固性研究的一样平常性原则，是基于日博集团制剂特点以及现有认知水平、手艺条件提出的指导性建议
。勉励接纳新手艺、新要领开展日博集团制剂稳固性研究，如接纳新的研究要领，应当证实其科学合理性
。

本手艺指导原则适用于日博集团制剂申请临床试验、上市允许、上市后变换等研究历程中的稳固性研究；日博集团制剂中心产品、自然药物稳固性研究亦可参考本手艺指导原则
。

二、基来源则

（一）试验设计应当科学合理

凭证研究工具特点，团结日博集团制剂注册申请的差别种别、差别阶段的稳固性研究目的，举行试验设计
。

稳固性试验样品应当具有代表性，通常接纳至少中试规模批次的样品举行
。应当凭证品种的处方、工艺、剂型等特点选择合适的考察指标，所用剖析要领应当举行要领学验证

？疾煳露取⑹取⒐庹盏忍跫应当思量到药品在贮藏、运输及使用历程中可能遇到的情形因素
。应当基于对日博集团制剂的熟悉、稳固性转变趋势设置合理的考察时间点
。

（二）稳固性研究应当反应日博集团制剂的整体质量

日博集团制剂大多具有多成份重大系统的特点，简单指标有其局限性，应当从多角度、多维度选择多个指标举行稳固性研究与评价，内容一样平常涵盖物理、化学、生物学等方面
。并关注考察指标与有用性、清静性、质量可控性的关联
。

一样平常以质量标准及中国药典制剂通则中与稳固性相关的指标为考察项目
。须要时，应当考察反应质量转变的其他指标
。

稳固性试验数据应当举行系统剖析和评估，依据差别检测项目的效果及其转变趋势与水平，剖析评估是否切合日博集团制剂质量要求
。

（三）稳固性研究应当反应日博集团制剂的质量转变情形

在日博集团制剂生涯时代易于转变的指标，如挥发性、热敏性、易氧化水解等不稳固成份，可能会影响其质量、清静性和有用性的考察项目，应当重点关注
。

 考察指标泛起显着转变时，应当从制剂处方、生产工艺、包装质料和容器、贮藏条件等方面剖析缘故原由，提出刷新步伐，关注其与有用性、清静性、质量可控性的关联，并举行综合评估，确定贮藏条件和有用期
。

三、试验要领

凭证研究目的和条件的差别，稳固性试验可分为影响因素试验、加速试验和恒久试验等
。影响因素试验一样平常用1批样品举行，加速试验和恒久试验应当接纳3批样品举行
。加速试验和恒久试验所用包装质料和容器应当与拟上市包装一致
。

临用现配的日博集团制剂，或是多剂量包装开启后有一定使用限期的日博集团制剂等，应当凭证其详细的临床使用情形，举行配伍稳固性试验或开启后使用的稳固性试验
。

（一）影响因素试验

影响因素试验是在比加速试验更强烈的条件下探讨药物的稳固性、相识影响稳固性因素及所含成份的转变情形，为制剂处方设计、工艺筛选、包装质料和容器选择、贮藏条件确定等提供依据，并为加速试验和恒久试验拟接纳的温度和湿度等条件提供参考
。

影响因素试验一样平常包括高温、高湿、强光照射试验
。影响因素试验一样平常用1批样品举行，若是试验效果不明确，则应当加试2个批次样品
。固体样品应当置于相宜的启齿容器中（如称量瓶或作育皿），疏散安排，厚度不凌驾3mm（松散样品可略厚），须要时加透明盖子；ぃㄈ缁臃ⅰ⑸龋
。液体样品应当置于化学惰性的透明容器中
。关于其他形态的样品，可凭证详细情形，选择适当的容器和要领举行考察
。制剂除去外包装，并凭证试验目的和制剂特征思量是否除去内包装
。

1.高温试验

供试品置相宜的恒温装备中，设置温度一样平常高于加速试验温度 10℃以上（如 50℃、60℃），通
？缮瓒ㄓ 0、5、10、30天等取样检测
。与0天较量，若供试品质量爆发显着转变，则可降低温度试验，例如，温度由50℃或60℃，降低为40℃
。

2.高湿试验

供试品置相宜的恒湿装备中，于25℃、RH90％±5％条件下安排10天，通常在0、5、10 天取样检测，检测项目应当包括吸湿增重等
。若吸湿增重在5%以上，则在 RH75％±5％条件下同法举行试验；若吸湿增重在5%以下，其他考察项目切合要求，则不再举行此项试验
。水性液体制剂可不举行此项试验
。

恒湿条件可以通过恒温恒湿箱或在密闭容器中安排饱和盐溶液来实现
。凭证差别的湿度要求，可选择NaCl 饱和溶液（15.5℃～60℃，RH75％±1％）或KNO3饱和溶液（25℃，RH92.5％）
。

3.强光照射试验

强光照射试验通常应当接纳去除包装的样品举行试验
。需要考察包装对光照的；ぷ饔檬，接纳有内包装或内包装加外包装的样品举行试验
。

供试品置光照箱或其他相宜的光照装置内，可选择输出相似于D65/ID65发射标准的光源，或同时袒露于冷白荧光灯和近紫外灯下，在照度为 4500lx±500lx条件下，且光源总照度应当不低于1.2×106Lux·hr 、近紫外能量不低于200w·hr/m2，于相宜时间取样检测
。试验中应当注重控制温度，与室温坚持一致，并注重视察供试品的外观转变
。

凭证药物的性子可设计其他试验，探讨pH值、氧及其他条件（如冷冻等）对药物稳固性的影响
。

（二）加速试验

加速试验是在高于恒久贮藏温度和湿度条件下举行的稳固性试验，为制剂处方设计、质量评价、包装、运输、贮藏条件等提供试验依据，并凭证试验效果确定是否需要举行中心条件下的稳固性试验及确定恒久试验的安排条件
。

加速试验一样平常在40℃±2℃、RH75％±5％条件下举行试验，考察时间为6个月，检测至少包括初始、中心和末次等3个时间点（如：0、3、6月）
。凭证研发履历，预计加速试验可能会泛起显着转变，则应当在试验设计中思量增添检测时间点
。若是在25℃±2℃、RH60%±5%条件下举行恒久试验，当加速试验历程中质量爆发了显着转变，则应当举行中心条件试验（30℃±2℃、RH65%±5%）
。

膏药、胶剂、乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接接纳30℃±2℃、RH65%±5%的条件举行试验
。

拟冷藏贮藏（5℃±3℃）的制剂的加速试验可在25℃±2℃、RH60％±5％条件下举行，时间为6个月
。若是加速试验3个月以内爆发显着转变，则不必举行6个月的试验
。

对拟冷冻贮藏（-20℃±5℃）的制剂，应当对一批样品在5℃±3℃或25℃±2℃条件下安排适当的时间举行试验，以相识短期偏离标签贮藏条件（如运输或搬运时）对其的影响
。

对有特殊温湿度要求的制剂，可制订其他试验温度、湿度
。

（三）恒久试验

恒久试验是在靠近制剂现实贮藏条件下举行的稳固性试验，为确定制剂的包装、贮藏条件及有用期提供依据
。

供试品安排条件通常为25℃±2℃、RH60％±5％或30℃±2℃、RH 65%±5%，考察时间点应当能展望制剂的稳固性情形
。一样平常划分于 0、3、6、9、12、18月取样举行检测，仍需继续考察的，凭证产品特征，可划分于24月、36月等取样举行检测
。

对有特殊温湿度要求的制剂，可制订其他试验温度、湿度
。

四、研究要求与效果评价

（一）研究要求

稳固性研究的内容应当凭证注册申请的分类以及药品的详细情形，围绕稳固性研究的目的举行设计和开展事情
。质料药物与制剂一同申报的，应当同时提供质料药物的稳固性研究资料
。

1.申请临床试验

关于申请临床试验的日博集团制剂，应当提供切合临床研究要求的稳固性研究资料，起源确定相宜的包装质料和容器、贮藏条件，包管临床试验时代所用样品质量稳固
。一样平常情形下，应当提供影响因素试验、3批样品不少于6个月的加速试验及恒久试验资料
。

2.申请上市允许

关于申请上市允许的日博集团制剂，应当提供所有已完成的稳固性研究资料，一样平常情形下，应当包括影响因素试验、至少3批商业规容貌品的6个月加速试验和18个月及以上的恒久试验研究数据，以确定申报注册药品的现实有用期
。如申报时尚未完成18个月恒久试验研究，可提供至少12个月恒久试验数据
。药品上市后，应当凭证提交的稳固性研究允许继续举行恒久试验，直至考察的时间可以笼罩制订的有用期
。接纳差别包装质料和容器时，每种包装材质均应当举行稳固性研究
。

以人用履历作为上市允许申请注册审评证据的日博集团新药制剂，若是申报制剂与人用履历所用药物处方、生产工艺、要害工艺参数、辅料种类及用量、剂型、规格、直接接触药品的包装质料和容器等一致时，人用履历所用药物的稳固性研究数据可以作为申报制剂稳固性研究的支持性数据
。

按古代经典名方目录治理的日博集团复方制剂，若是中试规容貌品与商业规容貌品处方、生产工艺、要害工艺参数、辅料种类及用量、剂型、规格、直接接触药品的包装质料和容器等一致时，中试样品的恒久试验数据可作为商业规容貌品稳固性研究的支持性数据
。

3.上市后变换

已上市日博集团制剂药学变换经评估需举行稳固性研究的，基于变换危害及变换情形，申报或备案时，一样平常应当提供3~6个月加速和恒久试验研究资料，以考察变换对日博集团制剂稳固性的影响；上市后，应当凭证提交的稳固性研究允许继续举行恒久试验，直至考察的时间可以笼罩制订的有用期
。须要时应当与变换前的稳固性研究资料举行比照，以评价变换的合理性，并凭证研究效果，确定变换后日博集团制剂的包装、贮藏条件和有用期
。如药品标准不可较好地反应日博集团制剂质量，关于制剂质量的可控性低，应领先开展质量及质量标准研究事情，凭证日博集团制剂特点，选择合适的考察项目及检测要领，开展稳固性研究
。

关于仅为装量规格变换，不涉及变换处方工艺、包装质料的，应当举行稳固性剖析
。如涉及包装容器空间巨细等影响药品稳固性的因素应当举行稳固性研究
。

（二）研究效果的剖析评估

稳固性效果评价应当科学合理，尽可能准确反应日博集团制剂的稳固性状态，关注其与有用性、清静性、质量可控性的关联
。应当凭证日博集团注册分类差别类别的特点举行稳固性研究效果评估
。如从简单植物、动物、矿物等物质中提取获得的提取物及其制剂（日博集团注册分类1.2类），应当关注提取物大类成份的种类及比例转变，指纹图谱/特征图谱的相似度、相对保存时间、相对峰面积等转变；其中简单成份制成的制剂，应当关注各检测时间点单体成份的含量、有关物质及产品理化性子等的转变情形
。

1.贮藏条件简直定

凭证稳固性试验效果，同时团结日博集团制剂在贮藏、运输、流通、使用历程中可能遇到的情形举行综合剖析，确定产品的贮藏条件
。

贮藏条件应当凭证中国药典及国家的相关要求，在说明书/标签中准确规范表述；也可接纳试验所确定的详细条件，如以“不凌驾30℃生涯”、“不凌驾25℃生涯”等方法表述
。

2.包装质料和容器简直定

一样平常应当凭证制剂性子和影响因素试验效果，起源确定包装质料和容器
。团结加速稳固性、恒久稳固性试验和/或相容性试验效果，进一步验证所接纳的包装质料和容器的合理性
。

高危害制剂（吸入制剂、注射剂、滴眼剂等）及其包装质料和容器的变换的稳固性试验，应当思量包装质料和容器以及关闭系统可能对制剂具有的潜在不良影响，与包装质料和容器的相容性试验一并设计
。相容性研究的详细要求与试验要领，可参照相关手艺指导原则
。新材质的包装质料和容器还应当思量研究其对制剂清静性的影响
。

关于包装在非渗透性容器（例如半固体制剂的密封铝管，溶液剂的密封玻璃安瓿等）中的日博集团制剂，由于这种容用具有防潮及防溶剂通过的特点，可不思量药物对湿度的敏感性或可能的溶剂损失，即其稳固性研究可不思量湿度的影响
。

关于包装在半透性容器（例如低密度聚乙烯、聚丙烯等制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等）中的日博集团制剂，其加速试验应当在 40℃±2℃、RH25%±5%的条件下举行试验，恒久试验可选择在 25℃±2℃、RH40%±5%或 30℃±2℃、RH35%±5%的条件下举行试验
。对接纳半透性容器包装的水溶性制剂，在上述稳固性试验中，除评估该制剂的物理、化学、生物学稳固性外，还应当评估其潜在的失水性等相关指标，详细研究参照相关手艺指导原则
。关于非水或溶剂型基质的药物，可建设其他可比的要领举行试验，并应说明所建要领的合理性
。

3.有用期简直定

有用期应当凭证加速试验和恒久试验的效果剖析确定，一样平常情形下，以恒久试验效果为依据，可取恒久试验效果与0月数据相比无显着转变的最长时间点为有用期
。

（三）稳固性研究允许及药品上市后的稳固性考察

关于上市允许申请，当申报注册的3个商业规模批次样品的恒久稳固性数据已涵盖制订的有用期时，则以为无需举行批准后的稳固性允许
。当递交的资料包括了至少3个商业规模批次样品的稳固性试验数据，但恒久稳固性数据尚未至制订的有用期，则应当允许继续举行研究直到制订的有用期
。

在药品获准上市允许后，药品上市允许持有人应当切实推行主体责任，接纳现实生产规模的药品举行留样视察，一连关注可能影响药品质量的因素，凭证考察效果，对包装、贮藏条件举行确认或刷新，并进一步确定有用期
。

五、稳固性研究报告

稳固性研究报告一样平常包括以下内容：

1.供试品的品名、规格、剂型、批号、批产量、生产企业、生产日期和试验最先时间，并应当说明质料药物的泉源和执行标准
。

2.稳固性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿度、容器等
。应当明确包装质料和容器类型、颜色、密封方法等
。

3.稳固性研究中各质量检测要领和指标的限度要求
。

4.在研究起始和试验中心的各个取样点获得的现实剖析数据，一样平常应当以表格的方法提交，并附响应的图谱
。

5.检测效果应当如实申报，不宜仅接纳“切合要求”等表述
。检测效果应当用每个制剂单位所含有用成份的量（如μg，mg，g）或有用成份标示量的百分数等表述，并给出其与0月检测效果较量的转变率
。若是在某个时间点举行了多次检测，应当提供所有的检测效果及其相对标准误差（RSD）
。

6.应凭证研发历程中稳固性研究效果，团结药物的性子、生产工艺等举行综合剖析确定包装质料和容器、贮藏条件、有用期
。